Met Bill Pullman, Patricia Arquette, Balthazar Getty, Robert Loggia, Robert Blake en anderen. Het huwelijk van de jazzsaxofonist Fred Madison staat op de rand van de afgrond. Na een feest wordt hij gearresteerd en ervan beschuldigd zijn vrouw Renee te hebben vermoord, waarna hij in de doodscel terechtkomt. Geteisterd door hevige hoofdpijn en visioenen van de mysterieuze man, verandert Fred in de automonteur Pete Dayton. De bewakers, die deze onschuldige vreemdeling in de cel vinden, moeten Pete vrijlaten. Al snel blijkt echter dat iedereen, gevangen in hun eigen lot, verloren is – op de Lost Highway.